<br><font size=3 face="sans-serif">Another recent research article that
was provided by a listmember (thanks, Bob!).</font>
<br>
<br><font size=3 face="sans-serif">Here are some highlights...</font>
<br>
<br><font size=3>>Chronic inflammation is associated with a high cancer
risk.</font>
<br><font size=3>>...there are many natural food and herbal products
that target the inflammatory cascade.</font>
<br><font size=3>>We have been examining the role of ginseng on the
inflammatory cascade.</font>
<br><font size=3>>There is evidence that ginseng has potent effects
on key players in the inflammatory cascade.</font>
<br>
<br><font size=3 face="sans-serif">Another potential use for cultivated
ginseng!?!</font>
<br>
<br><font size=2 face="sans-serif">-Patricia</font>
<br>
<br><font size=2 face="sans-serif">- - - - - - <br>
</font><font size=3><br>
Inflammation, Cancer, and Targets of Ginseng -- Hofseth and Wargovich 137
(1): 183S -- Journal of Nutrition <br>
© 2007 The American Society for Nutrition J. Nutr. 137:183S-185S, January
2007<br>
<br>
Supplement: International Research Conference on Food, Nutrition, and Cancer<br>
Inflammation, Cancer, and Targets of Ginseng1­3, <br>
Lorne J. Hofseth4,* and Michael J. Wargovich5 <br>
4 Department of Basic Pharmaceutical Sciences, South Carolina College of
<br>
Pharmacy and 5 Department of Pathology and Microbiology, School of Medicine,
<br>
University of South Carolina, Columbia, SC 29208 <br>
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: hofseth@cop.sc.edu.<br>
<br>
         A<br>
 <br>
Chronic inflammation is associated with a high cancer risk. At the molecular
<br>
level, free radicals and aldehydes, produced during chronic inflammation,
can <br>
induce deleterious gene mutation and posttranslational modifications of
key <br>
cancer-related proteins. Other products of inflammation, including cytokines,
<br>
growth factors, and transcription factors such as nuclear factor B, control
the <br>
expression of cancer genes (e.g., suppressor genes and oncogenes) and key
<br>
inflammatory enzymes such as inducible nitric oxide synthase and <br>
cyclooxygenase-2. These enzymes in turn directly influence reactive oxygen
<br>
species and eicosanoid levels. The procancerous outcome of chronic inflammation
<br>
is increased DNA damage, increased DNA synthesis, cellular proliferation,
<br>
disruption of DNA repair pathways and cellular milieu, inhibition of apoptosis,
<br>
and promotion of angiogenesis and invasion. Chronic inflammation is also
<br>
associated with immunosuppression, which is a risk factor for cancer. Current
<br>
treatment strategies for reactive species overload diseases are frequently
aimed <br>
at treating or preventing the cause of inflammation. Although these strategies
<br>
have led to some progress in combating reactive species overload diseases
and <br>
associated cancers, exposure often occurs again after eradication, treatment
to <br>
eradicate the cause fails, or the treatment has long-term side effects.
<br>
Therefore, the identification of molecules and pathways involved in chronic
<br>
inflammation and cancer is critical to the design of agents that may help
in <br>
preventing the progression of reactive species overload disease and cancer
<br>
associated with disease progression. Here, we use ginseng as an example
of an <br>
antiinflammatory molecule that targets many of the key players in the <br>
inflammation-to-cancer sequence. <br>
<br>
<br>
Overall, chronic inflammation is bad for human health. Extensive laboratory
and <br>
clinical evidence shows that chronic inflammation contributes to cancer
(1). <br>
Information on the key molecules involved in inflammation-driven carcinogenesis
<br>
is emerging. These molecules include nuclear factor B (NF-B)6; toll-like
<br>
receptors; reactive oxygen and nitrogen species (RONS); cyclooxygenases
(COXs); <br>
nitric oxide synthases (NOSs); pro- and antiinflammatory cytokines; metals;
<br>
antioxidant enzymes; peroxisome proliferator-activated receptor ligands;
<br>
kinases; growth factors; and the tumor suppressor proteins, p53 and <br>
retinoblastoma (pRb) proteins. Because we recently reviewed these key players
in <br>
inflammation (1), here we present a summary table and figure (Table 1 and
Fig. <br>
1). All are potential targets for cancer chemoprevention and treatment.
Many <br>
specific and general mediators of these targets have strong potential to
be used <br>
as chemopreventive agents in inflammation-mediated carcinogenesis. Successful
<br>
applications include the use of tumor necrosis factor- inhibitors (monoclonal
<br>
antibodies) for Crohn disease (6) and interferon- for hepatitis (7). More
<br>
general medicines that have consistently been found to inhibit many diseases
<br>
associated with chronic inflammation (cancer, cardiovascular disease, diabetes)
<br>
are nonsteroidal antiinflammatory drugs such as acetylsalicylic acid. A
<br>
derivative, 5-acetylsalicylic acid, has been used with remarkable success
in <br>
ameliorating inflammatory bowel disease (8). The mechanisms of 5-acetylsalicylic
<br>
acid are not fully understood, but it inhibits COX weakly, activates apoptosis,
<br>
inhibits proliferation and NF-B, scavenges RONS, and inhibits RON-associated
<br>
base damage (1). <br>
<br>
     <br>
<br>
              Figure 1  The ubiquitous
effects of ginseng on key players <br>
            involved in the inflammation-to-cancer
sequence. Abbreviations: COX, <br>
            cyclooxygenase; MMP, matrix metalloprotease;
NF-B, nuclear factor B; <br>
            NO, nitric oxide; NOS, nitric
oxide synthase; pRb, retinoblastoma <br>
            protein; PPAR, peroxisome proliferators
activated receptor; RONS, <br>
            reactive oxygen and nitrogen
species; ROS, reactive oxygen species; <br>
            TLR, Toll-like receptor.<br>
<br>
<br>
 <br>
To this end, there are many natural food and herbal products that target
the <br>
inflammatory cascade. These include red wine (9,10), raw fruits and vegetables
<br>
(11,12), and fiber (13,14). Many others, such as green tea (15), curcumin
(16), <br>
and garlic (17), have strong antiinflammatory properties. We have been
examining <br>
the role of ginseng on the inflammatory cascade. The following is evidence
in <br>
support of the ability of ginseng to target multiple players in this cascade.
<br>
</font>
<br><font size=3>Unconventional treatment: ginseng as a dietary supplement<br>
Several types of ginseng are found throughout the world, and all are part
of the <br>
Araliaceae family, species in the genus Panax. The name ginseng comes from
the <br>
Chinese words "Jen Sheng," meaning "man-herb," because
of the humanoid shape of <br>
the root or rhizome of the plant, which is the part of the plant most commonly
<br>
consumed. The name Panax means "all healing," which describes
the traditional <br>
belief that ginseng has properties to heal all aspects of the body. There
are <br>
several different species of ginseng: 2 of the most commonly used are P.
ginseng <br>
(Chinese ginseng) and P. quinquefolius (American ginseng) (18). P. ginseng
has <br>
been used in the Orient for thousands of years, and P. quinquefolius has
been <br>
used by Native Americans for hundreds of years (19). Ginseng is prepared
and <br>
used in several ways: as fresh ginseng (sliced and eaten, or brewed in
a tea), <br>
white ginseng (peeled and dried), or red ginseng (peeled, steamed, and
dried). <br>
Traditional medicine suggests that red ginseng has the most potency but
modern <br>
research has shown that all forms have many beneficial properties (18,20,21).
<br>
Ginseng is believed to be most potent when harvested after 4­5 y of growth
(22). <br>
<br>
Studies indicate that ginseng has potential as a chemopreventive agent
or <br>
adjuvant treatment. Some of the cancers shown to decrease significantly
with <br>
ginseng use include cancers of the pharynx, stomach, liver, pancreas, and
colon <br>
(22,23). Mechanisms include inhibition of DNA damage (24), induction of
<br>
apoptosis (25), and inhibition of cell proliferation (26). It is also becoming
<br>
increasingly clear that ginseng has potent effects on the inflammatory
cascade <br>
and may inhibit the inflammation-to-cancer sequence. <br>
</font>
<br><font size=3>Ginseng targets the inflammatory players<br>
There is evidence that ginseng has potent effects on key players in the
<br>
inflammatory cascade (Fig. 1). For example, ginsan, a polysaccharide extracted
<br>
from P. ginseng, showed inhibition of s, the p38 MAP kinase pathway, and
NF-B in <br>
vitro and inhibition of proinflammatory cytokines in vivo (27). The ginsenoside
<br>
Rg3 was shown to inhibit phorbol ester­induced COX-2 and NF-B induction
(28). <br>
BST204, a fermented ginseng extract, can inhibit inducible NOS (iNOS) expression
<br>
and subsequent nitric oxide production from lipopolysaccharide-stimulated
<br>
RAW264.7 murine macrophages. In contrast, others showed that incubation
of the <br>
same cells with P. ginseng showed a dose-dependent stimulation of iNOS
(29). We <br>
are currently examining the effects of P. quinquefolius on nitric oxide
<br>
production in both ANA-1 mouse macrophages and colon cells as a part of
ongoing <br>
investigations into the potential for ginseng to inhibit colon cancer.
We (25) <br>
recently showed that P. ginseng can inhibit chemically induced abberant
crypt <br>
foci in mice. As mentioned, a cytokine storm is associated with active
<br>
inflammation. It is therefore interesting to find that ginseng inhibits
the <br>
lipopolysaccharide-induced production of tumor necrosis factor- and other
<br>
proinflammatory cytokines by cultured macrophages (30). Such an effect,
<br>
therefore, may have a chemopreventive outcome. <br>
</font>
<br><font size=3>Ginseng can also inhibit other mediators of the inflammation-to-cancer
sequence, <br>
such as matrix metalloproteases and kinase pathways (31). Recently it was
also <br>
shown to activate peroxisome proliferator-activated receptor- (32) and
<br>
transforming growth factor-ß1 (33), which have the potential to inhibit
the <br>
inflammation-to-cancer sequence (1). Finally, studies have found an effect
of <br>
ginseng on key tumor suppressor proteins. For example, the ginsenoside
Rs3 <br>
induces p53 and p21 (34) and other proapoptotic molecules (35). Ginseng
can also <br>
cause the dephosphorylation and activation of the retinoblastoma tumor
<br>
suppressor protein (36). The influence of various forms of ginseng on these
<br>
molecules has the ultimate effect of stimulating apoptosis and inhibiting
cell <br>
cycle progression. Overall, this is a good example of a natural herb that
has <br>
ubiquitous properties that are conducive to stopping inflammatory-mediated
<br>
carcinogenesis. Clinical studies on free radical overload diseases are
<br>
warranted. <br>
<br>
         FOOTNOTES <br>
 <br>
1 Published in a supplement to The Journal of Nutrition. Presented as part
of <br>
the International Research Conference on Food, Nutrition, and Cancer held
in <br>
Washington, DC, July 13­14, 2006. This conference was organized by the
American <br>
Institute for Cancer Research and the World Cancer Research Fund International
<br>
and sponsored by (in alphabetical order) the California Walnut Commission;
<br>
Campbell Soup Company; Cranberry Institute; Hormel Institute; IP-6 <br>
International, Inc.; Kyushu University, Japan Graduate School of Agriculture;
<br>
National Fisheries Institute; and United Soybean Board. Guest editors for
this <br>
symposium were Vay Liang W. Go, Susan Higginbotham, and Ivana Vucenik.
Guest <br>
Editor Disclosure: V.L.W. Go, no relationships to disclose; S. Higginbotham
and <br>
I. Vucenik are employed by the conference sponsor, the American Institute
for <br>
Cancer Research. <br>
2 Author Disclosure: No relationships to disclose. <br>
3 This work was supported in part by NIH grant 1 R21 DK071541-01A1 and
the COBRE <br>
funded Center for Colon Cancer Research, NIH Grant P20 RR17698-01. <br>
6 Abbreviations used: COX, cyclooxygenase; NF-B, nuclear factor B; NOS,
nitric <br>
oxide synthase; MMP, matrix metalloprotease; PPAR, peroxisome proliferators
<br>
activated receptor; RONS; reactive oxygen and nitrogen species. <br>
<br>
         LITERATURE CITED <br>
      TOP<br>
      ABSTRACT<br>
      LITERATURE CITED<br>
<br>
 <br>
<br>
1. Hofseth LJ, Ying L. Identifying and defusing weapons of mass inflammation
in <br>
carcinogenesis. Biochim Biophys Acta. 2006;1765:74­84. Epub 2005 Sep 8.[Medline]<br>
2. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression.
Nature. <br>
2006;441:431­6.[Medline]<br>
3. Lowenberg M, Verhaar A, van den Blink B, ten Kate F, van Deventer S,
<br>
Peppelenbosch M, Hommes D. Specific inhibition of c-Raf activity by semapimod
<br>
induces clinical remission in severe Crohn's disease. J Immunol. <br>
2005;175:2293­300.[Abstract/Free Full Text]<br>
4. Ying L, Marino J, Hussain SP, Khan MA, You S, Hofseth AB, Trivers GE,
Dixon <br>
DA, Harris CC, Hofseth LJ. Chronic inflammation promotes retinoblastoma
protein <br>
hyperphosphorylation and E2F1 activation. Cancer Res. <br>
2005;65:9132­6.[Abstract/Free Full Text]<br>
5. Hussain SP, Raja K, Amstad PA, Sawyer M, Trudel LJ, Wogan GN, Hofseth
LJ, <br>
Shields PG, Billiar TR, et al. Increased p53 mutation load in nontumorous
human <br>
liver of wilson disease and hemochromatosis: oxyradical overload diseases.
Proc <br>
Natl Acad Sci USA. 2000;97:12770­5.[Abstract/Free Full Text]<br>
6. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh
D, <br>
Panaccione R, Wolf D, Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal
<br>
antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology.
<br>
2006;130:323­33.[Medline]<br>
7. Feld JJ, Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin
in <br>
treatment of hepatitis C. Nature. 2005;436:967­72.[Medline]<br>
8. Giannini EG, Kane SV, Testa R, Savarino V. 5-ASA and colorectal cancer
<br>
chemoprevention in inflammatory bowel disease: can we afford to wait for
‘best <br>
evidence’? Dig Liver Dis. 2005;37:723­31.[Medline]<br>
9. Estruch R, Sacanella E, Badia E, Antunez E, Nicolas JM, Fernandez-Sola
J, <br>
Rotilio D, de Gaetano G, Rubin E, Urbano-Marquez A. Different effects of
red <br>
wine and gin consumption on inflammatory biomarkers of atherosclerosis:
a <br>
prospective randomized crossover trial. Effects of wine on inflammatory
markers. <br>
Atherosclerosis. 2004;175:117­23.[Medline]<br>
10. Luceri C, Caderni G, Sanna A, Dolara P. Red wine and black tea polyphenols
<br>
modulate the expression of cycloxygenase-2, inducible nitric oxide synthase
and <br>
glutathione-related enzymes in azoxymethane-induced f344 rat colon tumors.
J <br>
Nutr. 2002;132:1376­9.[Abstract/Free Full Text]<br>
11. Wannamethee SG, Lowe GD, Rumley A, Bruckdorfer KR, Whincup PH. Associations
<br>
of vitamin C status, fruit and vegetable intakes, and markers of inflammation
<br>
and hemostasis. Am J Clin Nutr. 2006;83:567­74.[Abstract/Free Full Text]<br>
12. Sanchez-Moreno C, Cano MP, de Ancos B, Plaza L, Olmedilla B, Granado
F, <br>
Martin A. High-pressurized orange juice consumption affects plasma vitamin
C, <br>
antioxidative status and inflammatory markers in healthy humans. J Nutr.
<br>
2003;133:2204­9.[Abstract/Free Full Text]<br>
13. Galvez J, Rodriguez-Cabezas ME, Zarzuelo A. Effects of dietary fiber
on <br>
inflammatory bowel disease. Mol Nutr Food Res. 2005;49:601­8.[Medline]<br>
14. Qi L, van Dam RM, Liu S, Franz M, Mantzoros C, Hu FB. Whole-grain,
bran, and <br>
cereal fiber intakes and markers of systemic inflammation in diabetic women.
<br>
Diabetes Care. 2006;29:207­11.[Abstract/Free Full Text]<br>
15. Peng G, Dixon DA, Muga SJ, Smith TJ, Wargovich MJ. Green tea polyphenol
<br>
(­)-epigallocatechin-3-gallate inhibits cyclooxygenase-2 expression in
colon <br>
carcinogenesis. Mol Carcinog. 2006;45:309­19.[Medline]<br>
16. Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Multiple biological
<br>
activities of curcumin: a short review. Life Sci 2006;78:2081­7. Epub 2006
Jan <br>
18.[Medline]<br>
17. Ide N, Lau BH. Garlic compounds minimize intracellular oxidative stress
and <br>
inhibit nuclear factor-kappa b activation. J Nutr. <br>
2001;131:1020S­6S.[Abstract/Free Full Text]<br>
18. Kitts DD, Wijewickreme AN, Hu C. Antioxidant properties of a North
American <br>
ginseng extract. Mol Cell Biochem. 2000;203:1­10.[Medline]<br>
19. Borchers AT, Keen CL, Stern JS, Gershwin ME. Inflammation and Native
<br>
American medicine: the role of botanicals. Am J Clin Nutr. <br>
2000;72:339­47.[Abstract/Free Full Text]<br>
20. Corbit RM, Ferreira JF, Ebbs SD, Murphy LL. Simplified extraction of
<br>
ginsenosides from American ginseng (Panax quinquefolius L.) for high-performance
<br>
liquid chromatography-ultraviolet analysis. J Agric Food Chem. <br>
2005;53:9867­73.[Medline]<br>
21. Yun TK. Panax ginseng­a non-organ-specific cancer preventive? Lancet
Oncol. <br>
2001;2:49­55.[Medline]<br>
22. Shin HR, Kim JY, Yun TK, Morgan G, Vainio H. The cancer-preventive
potential <br>
of Panax ginseng: a review of human and experimental evidence. Cancer Causes
<br>
Control. 2000;11:565­76.[Medline]<br>
23. Kakizoe T. Asian studies of cancer chemoprevention: latest clinical
results. <br>
Eur J Cancer. 2000;36:1303­9.[Medline]<br>
24. Park S, Yeo M, Jin JH, Lee KM, Jung JY, Choue R, Cho SW, Hahm KB. Rescue
of <br>
Helicobacter pylori-induced cytotoxicity by red ginseng. Dig Dis Sci. <br>
2005;50:1218­27.[Medline]<br>
25. Volate SR, Davenport DM, Muga SJ, Wargovich MJ. Modulation of aberrant
crypt <br>
foci and apoptosis by dietary herbal supplements (quercetin, curcumin,
<br>
silymarin, ginseng and rutin). Carcinogenesis 2005;26:1450­6. Epub 2005
Apr <br>
14.[Abstract/Free Full Text]<br>
26. Kang KA, Kim YW, Kim SU, Chae S, Koh YS, Kim HS, Choo MK, Kim DH, Hyun
JW. <br>
G1 phase arrest of the cell cycle by a ginseng metabolite, compound K,
in U937 <br>
human monocytic leukaemia cells. Arch Pharm Res. 2005;28:685­90.[Medline]<br>
27. Ahn JY, Choi IS, Shim JY, Yun EK, Yun YS, Jeong G, Song JY. The <br>
immunomodulator ginsan induces resistance to experimental sepsis by inhibiting
<br>
Toll-like receptor-mediated inflammatory signals. Eur J Immunol. <br>
2006;36:37­45.[Medline]<br>
28. Keum YS, Han SS, Chun KS, Park KK, Park JH, Lee SK, Surh YJ. Inhibitory
<br>
effects of the ginsenoside Rg3 on phorbol ester-induced cyclooxygenase-2
<br>
expression, NF-kappaB activation and tumor promotion. Mutat Res. <br>
2003;523­524:75­85.<br>
29. Friedl R, Moeslinger T, Kopp B, Spieckermann PG. Stimulation of nitric
oxide <br>
synthesis by the aqueous extract of Panax ginseng root in RAW 264.7 cells.
Br J <br>
Pharmacol. 2001;134:1663­70.[Medline]<br>
30. Rhule A, Navarro S, Smith JR, Shepherd DM. Panax notoginseng attenuates
<br>
LPS-induced pro-inflammatory mediators in RAW264.7 cells. J Ethnopharmacol
<br>
2006;106:121­8. Epub 2006 Jan 19.[Medline]<br>
31. Jung SH, Woo MS, Kim SY, Kim WK, Hyun JW, Kim EJ, Kim DH, Kim HS. Ginseng
<br>
saponin metabolite suppresses phorbol ester-induced matrix metalloproteinase-9
<br>
expression through inhibition of activator protein-1 and mitogen-activated
<br>
protein kinase signaling pathways in human astroglioma cells. Int J Cancer.
<br>
2006;118:490­7.[Medline]<br>
32. Park MY, Lee KS, Sung MK. Effects of dietary mulberry, Korean red ginseng,
<br>
and banaba on glucose homeostasis in relation to PPAR-alpha, PPAR-gamma,
and LPL <br>
mRNA expressions. Life Sci 2005;77:3344­54. Epub 2005 Jun 23.[Medline]<br>
33. Kanzaki T, Morisaki N, Shiina R, Saito Y. Role of transforming growth
<br>
factor-beta pathway in the mechanism of wound healing by saponin from Ginseng
<br>
Radix rubra. Br J Pharmacol. 1998;125:255­62.[Medline]<br>
34. Kim SE, Lee YH, Park JH, Lee SK. Ginsenoside-Rs4, a new type of ginseng
<br>
saponin concurrently induces apoptosis and selectively elevates protein
levels <br>
of p53 and p21WAF1 in human hepatoma SK-HEP-1 cells. Eur J Cancer. <br>
1999;35:507­11.[Medline]<br>
35. Kim YS, Jin SH. Ginsenoside Rh2 induces apoptosis via activation of
<br>
caspase-1 and -3 and up-regulation of Bax in human neuroblastoma. Arch
Pharm <br>
Res. 2004;27:834­9.[Medline]<br>
36. Oh M, Choi YH, Choi S, Chung H, Kim K, Kim SI, Kim DK, Kim ND. <br>
Anti-proliferating effects of ginsenoside Rh2 on MCF-7 human breast cancer
<br>
cells. Int J Oncol. 1999;14:869­75.[Medline]<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
            This Article<br>
<br>
            Abstract  <br>
            Full Text (PDF) <br>
            Purchase Article <br>
            View Shopping Cart <br>
            Alert me when this article is
cited <br>
            Alert me if a correction is posted
<br>
<br>
            Services<br>
<br>
            Similar articles in this journal
<br>
            Similar articles in PubMed <br>
            Alert me to new issues of the
journal <br>
            Download to citation manager
<br>
<br>
            Google Scholar<br>
<br>
            Articles by Hofseth, L. J. <br>
            Articles by Wargovich, M. J.
<br>
<br>
            PubMed<br>
<br>
            PubMed Citation <br>
            Articles by Hofseth, L. J. <br>
            Articles by Wargovich, M. J.
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
       </font>